Mol Cell：科学家识别出具有挑战性的癌症蛋白的特殊结合位点

诸如乳腺癌和前列腺癌等激素驱动的癌症通常依赖于一种称之为叉头盒蛋白1（FOXA1，Forkhead box protein 1）的难以靶向作用的蛋白，FOXA1突变能促使这些类型癌症的生长和增殖，如今利用药物阻断FOXA1非常困难，但这种情况或许很快就会得到改善。近日，一篇发表在国际杂志Molecular Cell上题为“Redirecting the pioneering function of FOXA1 with covalent small molecules”的研究报告中，来自Scripps研究所等机构的科学家们通过研究识别出了FOXA1的一个重要结合位点，或为未来开发新型癌症疗法能提供新的思路，文章中，研究人员绘制出了微小的药物样化合物（小分子）与FOXA1相互作用背后的分子机制。

在大规模分析蛋白质之间的相互作用时，研究人员发现，这种小分子实际上能与FOXA1相互作用。如今研究人员想通过联合研究更好地理解这些分子是如何影响FOXA1的功能的，这项研究中，研究人员利用了两种形式的基于活性的蛋白质特性分析技术（ABPP），其能帮助在全域范围内捕捉蛋白质的活性，这种双重手段就能促使研究者不仅能确定小分子是否能与FOXA1结合，还能确定其确切的结合位点。

如今研究者Erb及其团队非常感兴趣研究某些基因是如何被转录因子所开启和关闭的，以及这如何导致促进癌症发生的细胞状态，诸如FOXA1等转录因子能与DNA的特定区域结合并控制基因表达的开启或关闭，这种调节对于细胞发挥功能以及对改变做出反应至关重要，比如激素驱动的癌症等，其往往依赖于FOXA1才能得以生长。Erb博士说道，FOXA1是基因控制的主要调节子，我们将其称之为谱系定义因子（lineage-defining factor），我们在FOXA1上发现了能结合小分子的特殊位点，这或许是一项非常重要的研究发现，因为诸如FOXA1等转录因子不仅是研究癌症极有吸引力的一个靶点，而且还是很多其它疾病的关键作用靶点。

因为在转录因子上发现小分子结合位点是非常罕见的，因此这一研究发现让研究人员非常出乎意料。Erb表示，一个常见的类比就是，药物与蛋白质的结合就好像锁孔里的钥匙一样，但普遍观点认为，大多数的转录因子并没有可以供解锁的结合位点，FOXA1上的结合位点就好像一把隐藏的锁一样，如果没有目前存在的ABPP技术，研究人员很难想象他们是如何发现它的。

图片来源：https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(24)00780-9

另外一项惊人的发现就是，FOXA1通常能结合DNA碱基上的独特序列从而控制基因表达，但将FOXA1与小分子结合就会改变其所喜欢的序列，从而就会使得蛋白质能靶向作用不同的基因。本文研究发现或能帮助研究人员理解诸如此类分子如何影响癌症中基因的表达，如果小分子能改变FOXA1的DNA偏好的话，这或许就会影响哪些基因会被开启或关闭，从而就会潜在影响癌症的生长。研究者发现，小分子会影响FOXA1解释写入基因组的信息的能力。

此外，研究人员还指出，FOXA1上的某些突变会影响小分子能吸附到蛋白质上的区域，这些突变会改变FOXA1与DNA相互作用的方式，这一点与小分子完全不同。这就表明，癌症相关突变的热点也是小分子结合事件的热点；这或许与研究人员最初的想法相反，他们发现，小分子并不能将自身吸附到FOXA1上，相反，其仅能在蛋白质已经与DNA序列结合的情况下仅仅与FOXA1进行结合，也就意味着，小分子作为癌症疗法的效力或许依赖于FOXA1与DNA之间的相互作用。

下一步研究人员计划深入研究揭示将FOXA1配体优化为其功能和癌症生长的拮抗剂，并利用ABPP技术来寻找除了FOXA1以外的转录因子上的小分子结合位点，而这些位点目前被认为是不可药物靶向作用的。如今研究人员开发了化学探针来研究FOXA1，他们希望这一研究能激发后期对靶向作用这种蛋白质的药物的开发等相关研究。综上，本文研究揭示了FOXA1开创性功能的惊人可塑性，这种功能或能被小分子控制。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Sang Joon Won，Yuxiang Zhang，Christopher J. Reinhardt, et al. Redirecting the pioneering function of FOXA1 with covalent small molecules. Molecular Cell.  doi:10.1016/j.molcel.2024.09.024